补体系统能够检测和清除病毒病原体的认识始于1930年，被严格控制的补体通路被认为是宿主的主要先天防御机制，任何一种成分的意外失调都会导致补体系统过度激活，对宿主组织造成毁灭性损伤。这种破坏组织的补体激活已被证明是大部分2019冠状病毒疾病患者病理生理学的标志。新出现的数据表明，SARS-CoV-2的刺突蛋白和核衣壳蛋白都参与凝集素的激活以及替代途径。尽管如此， SARS-CoV-2如何逃脱补体系统监测的？这一主要问题至今仍未得到解答。

2023年1月20日，Journal of Biological Chemistry进行了SARS-CoV-2编码的ORF8蛋白具有抑制补体的特性的报道，Jitendra Kumar等研究人员发现ORF8 具有作为替代途径中关键调节步骤抑制剂的特性，会聚以加速 C3 转化酶的衰变，从而减弱补体扩增环。

激活补体的途径有三条：经典途径、替代途径（又称旁路途径）和凝集素途径；其中，替代途径通过功能C3转化酶(C3bBb)复合物将补体组分C3裂解为C3a和C3b片段；因子D 激活因子B 是c3转化酶形成的先决条件；C3b作为一种主要的调理蛋白标记病原体表面，促进转化酶的组装，导致其扩增和靶向清除病原体。

C3b的调理作用被认为在宿主抵御病原体的保护和补体系统的清除中起着核心作用。因此，病毒和细菌病原体已经进化出专门针对C3b的有效策略，以获得进化优势。然而，这些策略似乎是微生物特异性的。疱疹病毒是第一个典型的例子，它利用病毒表面的几个糖蛋白(gC1)中的一个与C3b结合，导致C3b失活并加速c3转化酶活性的衰退。另一方面，像尼帕病毒这样的病毒利用类似FI蛋白酶的蛋白酶活性来增强C3b的降解，从而通过减少c3转化酶的形成来阻止补体激活。相反，葡萄球菌补体抑制剂作为竞争性抑制剂阻断FH结合。同样，SARS-CoV-2的ORF8似乎通过与C3b相互作用来靶向AP的关键步骤。这些步骤包括阻断FH，从FI抑制和防止FB激活。因此，ORF8在抑制AP方面的作用似乎更像葡萄球菌补体抑制剂。

本报道提供了SARS-CoV-2 ORF8蛋白与C3/C3b组分结合的直接证据，主要是使其抵抗替代途径激活和调控所需的其他主要辅因子的结合。尽管在ORF8介导的补体C3激活的生理调节的背景下，目前仍有几个问题未得到解答，但这项工作提供了一个独特的框架，以进一步揭示ORF8在破坏补体监测中的作用。（详细内容请见“中创汇科生物”公众号）